Zakażenie HIV, AIDS

DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA ZAKAŻENIA HIV:
- wykazanie obecności przeciwciał anty-HIV (ELISA)
- wykrycie antygenu HIV (Western Blot)
- wykazanie sekwencji kwasów nukleinowych genomu HIV (PCR)
- izolacja wirusa (hodowla na komórkach pochodzących z limfocytów i monocytów)
-
opracowane metody pozwalają na ilościowe określenie RNA-HIV
gdy test ELISA dodatni Ţ potwierdzenie testem WB

Stwierdzenie HIV (p24) – około 2 tygodnie po zakażeniu (przed pojawieniem się przeciwciał) – w tym okresie największa zakaźność
HIV najczęściej zanika z serokonwersją i pojawia się ponownie wraz z zanikiem anty-p24 (poprzedza to o kilka miesięcy rozwój AIDS)

PRZECIWCIAŁA ANTY-HIV:
- IgM – małe znaczenie diagnostyczne
- IgG – przeciw Ag otoczki i rdzenia; dowód zakażenia
pojawiają się 6 tygodni (rzadko do kilkunastu miesięcy) po zakażeniu; b.rzadko wcale nie wykrywane

FAŁSZYWIE UJEMNY TEST ELISA
- 2-3 tygodnie po zakażeniu (okienko immunolog.)
- nowotwory
- długotrwałe leczenie immunosupresyjne
- transplantacje szpiku
- zaburzenia funkcjonowania limfocytów B
Test anty-HIV wykrywa zakażenie HIV-2 (w 70% przypadków) i HIV-1
Czasem zakażenie obydwoma wirusami

ELISA +

powtórzyć

2 x + 2 x -
lub 1+ i 1 -

Western Blot niezakażony

Western Blot
- najczęściej stosowany, potwierdzający obecność anty-HIV (rzadziej metody immunofluorescencji i
radioimmunoprecypitacji)
- wykrycie przeciwciał reagujących z antygenami o różnej masie cząsteczkowej
- antygeny na błonie nitrocelulozowej lub nylonowej ® poddaje się działaniu surowicy
-
HODOWLA WIRUSA
Wynik ujemny nie jest dowodem braku zakażenia!!!
Wykazanie sekwencji genomu HIV w genomie komórki gospodarza – PCR ® najczulsza metoda diagnostyczna
Wyniki dodatnie w bardzo rzadkich przypadkach zakażenia bez HIV w surowicy

SEKWENCJA ZDARZEŃ PO ZAKAŻENIU HIV:
zakażenie
Ż ŻCD4+ [N: >800/ml]
przejściowa wiremia
Ż
serokonwersja
Ż kilka – kilkanaście lat
okres bezobjawowy
Ż
Żodporności, gwałtowny ­wiremii
Ż
objawy AIDS
Stan pacjenta pogarsza się w miarę ŻCD4+
OCENA PACJENTA Z HIV:

- potwierdzenie RNA-HIV (PCR) zależnie od tego dalsze postępowanie
- oznaczanie liczby CD4+ (bezwzględna ilość)

- morfologia
- ocena wątroby, nerek
- test w kierunku kiły, gruźlicy (skórny)
- badania w kierunku WZW B, WZW C, zakażenia CMV, toksoplazmozy
- - RTG klatki piersiowej
- - test ciążowy
- - badanie oka (retinitis)
-
-
PODZIAŁ KLINICZNY ZAKAŻEŃ HIV:

CD4+ [/mL] A (BEZOBJAW., OSTRE PIERWOTNE OBJAWY) B (OBJAWOWY, NIE A/C) C (WSKAŹNIKI AIDS)
>500 A1 B1 C1
200-499 A2 B2 C2
<200 A3 B3 C3

A - wczesna faza zakażenia, od ostrej chor. retrowirusowej, przez okr. zakażenia bezobjaw.,
do przewlekłego ­ ww. ch.
B - okr. objawowy
C - choroby wskazujące na AIDS

.
Podstawą nowych podziałów klinicznych (CDC - 1993r) jest ilość komórek CD4+
Podział CDC:
- Grupa I – zakażenia ostre
- Grupa II – zakażenia bezobjawowe
- Grupa III – przetrwałe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
- Grupa IV – inne objawy i zespoły chorobowe

IV A: co najmniej 1 z objawów:
Ř ­temperatury o nie wyjaśnionej etiologii przez >30 dni
Ř nie uzasadnione chudnięcie >10% poprzedniej m.c.
biegunka >30 dni

IV B: co najmniej 1 objaw neurologiczny:
Ř demencja
Ř zmiany zwyrodnieniowe rdzenia kręgowego
Ř neuropatia obwodowa
Ř
IV C1: wskaźnikowe choroby zakaźne i pasożytnicze:
Ř pneumocystoza płuc
Ř przewlekła kryptosporydoza
Ř toxoplazmoza
Ř strongyloidoza pozajelitowa
Ř zakażenie Starcocystis hominis (dawniej: Isospora belli)
Ř kandydoza przełyku, oskrzeli, płuc
Ř kryptokokoza
Ř histoplazmoza
Ř zakażenie atypowymi prątkami
Ř zakażenie CMV
Ř zakażenie przewlekłe HSV
Ř postępująca wieloogniskowa leukencefalopatia

IV C2: inne choroby:
Ř leukoplakia włochata
Ř rozsiany półpasiec
Ř salmonelloza z nawracającą posocznicą
Ř nokardioza
Ř gruźlica
Ř kandydoza jamy ustnej

IV D: wtórne nowotwory:
Ř mięsak Kapossiego
Ř chłoniaki nieziarnicze
Ř pierwotny chłoniak mózgu
Ř rak szyjki macicy

IV E: ostateczne rozpoznanie choroby o podłożu w zakażeniu HIV, bez innych przyczyn:
Ř biegunka >1 miesiąc
Ř zapalenie mózgu >1 miesiąc
Ř gruźlica pozapłucna
Ř zakażenia dróg oddechowych, przełyku >1 miesiąc

CHOROBY WSKAŹNIKOWE:

Nawet przy braku dowodów laboratoryjnych zakażenia HIV, traktowane jako AIDS

- zakażenia bakteryjne liczne lub nawracające u dzieci < 13 r.ż.
- rozsiana lub pozapłucna kokcyidomykoza
- zapalenia siatkówki z upośledzeniem widzenia (CMV)
- zakażenia M. tbc ze zmianami w płucach i pozapłucnymi
- inwazyjny rak szyjki macicy
- śródmiąższowe limfoidalne zapalenie płuc < 13 r.ż.
- chłoniak Burkitta
- chłoniak immunoblastyczny
- chłoniak bliżej nieokreślony
- zakażenia oportunistyczne

OSTRA CHOROBA RETROWIRUSOWA:

50-70% w 3-6 tygodni od zakażenia (max. 1-8 tygodni)

1. objawy pseudogrypowe:
· stany podgorączkowe lub gorączka
· nadmierna potliwość
· pobolewania mięśni i stawów
2. z. objawów mononukleozy (kilka – kilkadziesiąt dni)
· wysypka plamisto – rumieniowa lub pokrzywkowa
· powiększenie węzłów chłonnych
· we krwi obwodowej – mononukleary
3. .zapalenie opon m.-r (rzadziej)
· z niewielką pleocytozą i ­białka
4. ostra encefalopatia z utratą przytomności (bardzo rzadko)
· - czas trwania: 1-2 doby
· - poprzedzona burzliwymi objawami psychicznymi

Ř Ww. zespoły ustępują samoistnie.
Ř W tym okresie można izolować HIV z surowicy i CSF.
Ř Bardzo wysoka wiremia (bardzo zakaźny) 1tydzień – 3 miesiące ®serokonwersja

ZESPÓŁ LIMFADENOPATYCZNY:

- przetrwałe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jako następstwo choroby retrowirusowej
- Rozpoznanie:
powiększenie węzłów chłonnych >1 cm w co najmniej 2 okolicach, poza pachwinami,
utrzymujące się>3 miesiące
30% przypadków – splenomegalia
- często zakażenia skóry, dróg oddechowych, p.pokarmowego drobnoustrojami nieoportunistycznymi
- najczęstszy objaw subiektywny: bóle głowy i uczucie zmęczenia
- u 10-30% w ciągu 5 lat rozwinie się pełnoobjawowy AIDS

SKÓRA I BŁONY ŚLUZOWE:

Bardzo staranne oglądanie przy zakażeniu HIV ® wyjaśnić pochodzenie nakłuć, tatuażu (zwłaszcza wykonywanego w latach 80); zapytać o akupunkturę
- wysypki w ostrej chorobie retrowirusowej
- później: suchość skóry, świerzbiączka okolicy podkolanowej, łojotokowe zapalenie skóry, zapalenie mieszków włosowych
- dość charakterystyczne: wykwity grudkowe (śr. 2-5mm), o barwie otaczającej je skóry, lekko swędzące, występujące na skórze głowy, szyi i klatki piersiowej
- czasem: miękkie guzowate wykwity z owrzodzeniem i odczynem zapalnym
- mięczak zakaźny – guzki o średnicy od kilku do kilkunastu mm, tendencja do rozsiewu
- białe lub biało-różowe zmiany na błonach śluzowych w zakażeniu C. albicans
kandydoza jamy ustnej, gardła, pochwy rzadziej pachwin
- półpasiec – rozsiany, wrzodziejące zmiany w jamie ustnej
- HSV- wrzodziejące zmiany w jamie ustnej, odbytnicy; też kłykciny kończyste
- leukoplakia włochata (patognomiczna dla HIV!)
gęste skupiska białych grudek, niebolesne, na bocznej powierzchni języka, rzadziej na wewnętrznej stronie policzków i warg
- krwotoczno- wrzodziejące zapalenie dziąseł z obnażaniem szyjek zębów i destrukcją kostnych struktur przyzębia
- grzybica paznokci, zespół żółtych paznokci
- MIĘSAK KAPOSSIEGO:
w dowolnym miejscu skóry i błony śluzowej
wykwity pojedyncze lub mnogie, różowo-czerwone, niebiesko-fioletowe lub brązowe
płaskie, grudkowate lub guzkowate; okrągłe, owalne lub liniowe
rozwój powolny lub szybki
dgn: badanie hist-pat (biopsja)
- bezbolesny obrzęk z owrzodzeniem błony śluzowej jamy ustnej Ţ chłoniak
- skłonność do siniaków i wybroczyn na błonach śluzowych Ţ plamica małopłytkowa w przebiegu HIV
-
UKŁAD ODDECHOWY:

- Najczęściej zakażenia oportunistyczne
Pneumocystozowe zapalenie płuc:
- najczęstsze; występuje u 85% zakażonych HIV
- przyczyna zgonu 15% chorych na AIDS
- Objawy: duszność wysiłkowa + suchy kaszel, wyzwalany przez głęboki oddech, później
samoistny
najczęściej stany podgorączkowe, rzadziej gorączka
- RTG: zmiany nieswoiste: zagęszczenia miąższu płuc, słabo wysycone, symetryczne;
najczęściej płaty środkowe i dolne
- Gazometria: Ż pO2 krwi tętniczej
­ gradientu krwi pęcherzykowo – tętniczkowej
- obecność Pneumocystis carini w plwocinie, ale wykrywalne w 50% przypadków
- Dgn:
1. test pośredniej immunofluorescencji z przeciwciałami monoklonalnymi › część w
wyników dodatnich użyteczny w badaniu BAL
2. wykazanie trofozoitów i spor w materiale (BAL i bioptat) ŕodpowiednie barwienie
ŕ dgn w 90%
3. biopsja na otwartym płucu
- Leczenie: Biseptol przez 2-3 tygodnie
Klindamycyna + Prymakina
- nawroty!
- pierwszy rzut przeżywa 70% chorych

1. Gruźlica płuc:
- M. tuberculosis – 50% wszystkich postaci gruźlicy w HIV (wielokrotnie częściej niż
w populacji ogólnej)
- Przebieg:
gorączka
kaszel z obfitą plwociną
- RTG:
denopatia węzłów chłonnych śródpiersiowych
nacieki w płatach środkowym i dolnym, bez tworzenia jam
często prosówka
- Leczenie:
3-4 leki przeciwprątkowe, a następnie Hydrazyd podtrzymująco przez 1.5 roku
u zakażonych w zaawansowanym okresie HIV – profilaktyka p/tbc

2.. Bbakteryjne zapalenia płuc:
- U zakażonych HIV 20 razy częściej niż w reszcie populacji
- Etiologia: bakterie otoczkowe (Str. pneumoniae, H. influenzae)
Ps. aeruginosa
St. aureus rzadsze
- Objawy kliniczne, leczenie – typowe
- częste nawroty!

3. Ggrzybicze zapalenie płuc:
- 2% przyczyn etiologicznych
- najczęściej kryptokokoza ® RTG: płatowe lub śródmiąższowe zapalenie
z wysiękiem opłucnowym
4. Zapalenie płuc (t. gondii)

5. Zapalenie płuc (cmv)
najczęściej towarzyszy pneumocystozowemu zapaleniu płuc

6. Rozsiew mięsaka Kapossiego w płucach
z krwawieniami i dusznością

UKŁAD POKARMOWY

- najczęściej kandydoza błon śluzowych (jama ustna, przełyk, odbyt etc)
-
1. Zapalenie błony śluzowej przełyku
trudności w połykaniu
palące bóle za mostkiem
podobne objawy może powodować zakażenie CMV, rzadziej HSV
DGN: endoskopia
RTG: objawy ubytkowe (owrzodzenia w
zaawansowanych stadiach choroby)

2. Zakażenie CMV
- objawy ogólne (gorączka, bóle brzucha, biegunka)
- krwotoki z jelit, perforacje ściany (ostry brzuch)
DGN: biopsja ® nie wystarczy wykazać obecności C. albicans mikroskopowo,
konieczna hodowla;
- obecność komórek olbrzymich z wtrętami wskazuje na zakażenie CMV
Leczenie kandydozy: Amfoterycyna B przez 10 dnigdy brak poprawy – Ketokonazol przez 2 tygodnie
CMV: Gancyklovir

3. Biegunka
-bardzo często w HIV
-charakter enteropatii związanej z bezpośrednim oddziaływaniem HIV
lub w wyniku zakażeń oportunist.
-infekcje: Cryptosporidium (b. ciężka, współistnienie ZUW)
Salmonella
Campylobacter
-rzadko spowodowana
mięsakiem Kapossiego,
nigdy chłoniakiem

4. Nowotwory przewodu pokarmowego
często wykrywane przypadkowo

5. Pierwotne zmiany w wątrobie – charakter odczynowy lub obraz ostrego zapalenia wątroby;
hepatomegalia

OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY

1. Zespół otępienia
- samoistny lub związany z innymi chorobami
- występuje u 70% chorych
- Początkowo subtelne zaburzenia intelektualne, potem zaburzenia pamięci,
trudności w koncentracji, spowolnienie
- objawy neurologiczne słabo zaznaczone
- zaburzenia czucia i motoryki (ataksja, nietrzymanie moczu i stolca)
- DGN: CT
- BRAK LECZENIA Ţ ZGON W CIĄGU 5 MIESIĘCY!

2. Zapalenie mózgu
- HSV, VZV, CMV
-
3. Zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych
*Cryptococcus neoformans
- rozmaite objawy: od bólów głowy do przebiegu piorunującego z objawami oponowymi
ograniczonymi do sztywności karku
- DGN: CSF i surowica: otorbione drobnoustroje lub ich antygeny
*M. tuberculosis
- rzadziej daje zapalenie opon
*T. gondii
- ogniskowe zmiany mózgowe
- leczenie: Pirymetamina + Sulfodiazyna ® leczenie podtrzymujące

NOWOTWORY

1. Mięsak kapossiego:
- rozwija się w każdym narządzie
- objawy: Ż masy ciała (30% chorych)
gorączka
złe samopoczucie
- dynamika rozwoju zmienna
- przyczyna zgonu: zakażenia oportunistyczne / rozsianie zmian
- Leczenie: Etopozyd + Winkrystyna + Winblastyna
IFNg lub IFNa + Zydowudyna

2 .Chłoniaki
- rzadziej niż mięsak Kapossiego
- z limfocytów B – chłoniaki nieziarnicze, pozawęzłowe (40% w CSN)
- przebieg podstępny
- DGN: badanie hist-pat
- średni czas przeżycia: 1 rok
- Leczenie: standardowo, jak w chłoniakach u reszty populacji

LECZENIE ZAKAŻEŃ HIV

Zakażenia oportunistyczne:
- mnogie lub występujące po sobie
- tendencje do nawrotów (Ţ leczenie podtrzymujące)
- często rozsiew
- leki podawane częściej, w dużych dawkach, przez długi czas Ţ częste powikłania leczenia

Leczenie przeciwwirusowe

1. Kwalifikacja do leczenia
- każde objawowe zakażenie HIV
- niezależnie od poziomu CD4+ i wiremii
- bezobjawowe zakażenie, gdy CD4+ <500/ml
- bezobjawowe zakażenia, gdy HIV-RNA >20 tys. kopii/ml
-
2. Kontrola
- wiremia HIV-RNA – co 3-4 miesiące
- gdy ­HIV-RNA Ţ niepowodzenie terapii
-
Leki przeciwretrowirusowe
®inhibitory odwrotnej transkryptazy
a) analogi nukleozydów (NRTI)
b) nienukleozydowe (NNRTI)
®inhibitory proteazy (PI)

NRTI:
- Zydowudyna (ZDV, AZT) – Retrovir, Azovir 200 mg co 8h / 250 mg co 12h
- Didanozyna (ddI) – Videx 200 mg co 12h
- Zalcytabina (ddC) – Hivid 0.75 mg co 8h
- Stawudyna (d4T) – Zerit 40 mg co 12h
- Lamiwudyna (3TC) – Epivir 150 mg co 12h
-
AZT + 3TC ® COMBIVIR (450 mg co 12h)

Nowe NRTI:
- Ziagen - Abacavir
- Preveon - Adefovir

NNRTI:
- Newirapina – Viramune 200 mg co 12h
- Delaviridyna – Rescriptor 400 mg co 8h
- Efavirenz – Sustiva, Stakrin 600 mg 1x dziennie
-
PI:
- Saquinavir (SGC, SQV-SGC) – Fortovase (miękkie kapsułki żelowe) 1200 mg co 8h
- Ritonavir (RTV) – Norvir 600 mg co 12h
- Indinavir (IDV) – Crixivan 1200 mg co 12h
- Nelfinavir (NFV) – Viracept 1250 mg co 12h

PLANOWANIE LECZENIA ANTYWIRUSOWEGO:

1. Strategiczne podejście do leczenia tak, by na każdym jego etapie osiągnąć max. efekt
2. Unikanie stosowania w początkowych i w późniejszych etapach leków, które zmarnotrawią późniejsze możliwości terapeutyczne (powstanie oporności krzyżowej lub oporności wielolekowej)
3. Rozważenie efektów ubocznych i interakcji z innymi lekami
4. Dane kliniczne (wcześniejsze zapalenie trzustki, objawy polineuropatii obwodowej)
5. Obecny stan kliniczny
6. Interakcje farmakokinetyczne i metaboliczne (np. indukcja lub zahamowanie enzymów wątrobowych)
7. Synergia lub brak antagonizmu in vitro
8. Aktywność wobec różnych linii komórkowych i fenotypów wirusa
9. Wygoda zażywania

ZMNIEJSZONE SZANSE NA UZYSKANIE MAKSYMALNEGO EFEKTU:
1. Niski poziom wyjściowy CD4+
2. Wysoki poziom wyjściowy wiremii
3. Wcześniejsza długotrwała terapia z zastosowaniem analogów nukleozydowych
4. Wcześniejszy brak współpracy ze strony pacjenta
Ilość CD4+:
>500/ml Ţ wydolny immunologicznie – nie podejmować leczenia
200-500/ml Ţ niedobory mogą się ujawniać (głównie Candida) –
leczenie zależy od poziomu wiremii
<200/ml Ţ niewydolny immunologicznie – zawsze leczyć
Dwukrotny pomiar w odstępie 2 tygodnie i uśrednić wynik

WSKAZANIA DO ROZPOCZĘCIA LECZENIA
:
Wdrożenie, gdy HIV(+) i HIV-RNA>5-10tys kopii/ml
Rozważenie, gdy wykrywalny poziom HIV-RNA w plaźmie
Małe ryzyko progresji: niski poziom HIV-RNA, a wysoki CD4+ (>500) Ţ można nie podejmować leczenia
(kontrola co 3-6 miesięcy)

TERAPIA ANTYRETROWIRUSOWA:

Zalecane połączenia Niezalecane połączenia
AZT + ddIAZT + ddCAZT + 3TCd4T + ddId4T + 3TC + PI AZT + d4TddI + ddCddI + 3TCddC + 3TCd4T + ddC

Skuteczność leczenia: 3 leki przez 72 tygodnie Ţ ŻHIV-RNA w 70-80%
Teoretyczny czas terapii: 5-7 lat (faktycznie do końca życia)

LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE KOMBINOWANE:
- supresja replikacji HIV
- Ż HIV-RNA
- odbudowa układu odpornościowego
- mniejsza częstość zakażeń oportunistycznych

NIEPOWODZENIE LECZENIA:
- odporność na leki
- zbyt późne wprowadzenie leczenia
- powikłania

NEURO – AIDS:
- pierwsze objawy ze strony CSN
- terapia wcześniej niż w klasycznym AIDS
KOBIETY W CIĄŻY HIV(+):
1. Antepartum:
- AZT p.o. od 14 tygodnia ciąży – 100 mg 5xdziennie
- monitorować: morfologia co 2 tygodnie, później raz w miesiącu
próby wątrobowe (1x/miesiąc)
kreatynina (1x/miesiąc)
- przerwać leczenie, gdy: Hb < 9g/dl
płytki < 100 tys/mm3
granulocyty < 1000/mm3
- inne poważne objawy: wymioty, drgawki, myositis, owrzodzenia przełyku, kardiomiopatia, rumień
wielopostaciowy, kwasica mleczanowa
1. Intrapartum:
- dawka wysycająca AZT 2 mg/kg mc IV przez pierwszą godzinę
- terapia podtrzymująca AZT 1 mg/kg IV do końca porodu
2. Noworodek:
- syrop AZT p.o. 2 mg/kg przez 6 tygodni
- początek: 8-12 godzin po porodzie

INFEKCJE OPORTUNISTYCZNE:
1. M. avium complex
M. tuberculosis
-amikacyna
-cyprofloksacyna
-etambutol
Po ustąpieniu objawów – mykoprofilaktyka wtórna
2. Bakterie – standardowa terapia antybiotykowa
3. Grzybice – standardowo
4. Pneumocystis carini
Pentamidyna (aerozol i IV)
Biseptol (głębokie rozsiane infekcje) – dawki 2 razy większe, niż u immunologicznie wydolnych
Dapsone
Klindamycyna + Primakina
Sterydy (gdy duża duszność)
Profilaktyka wtórna: Biseptol
5. Toxoplazmoza (rozsiana / mózgowa)
leki standardowe, dawki dobrane indywidualnie
Klindamycyna + Pirimetamina
Pirimetamina + Sulfadiazyna
Spiramycyna
Rovamycyna
6. Izosporiaza (I. belli)
Biseptol
Pirimetamina + Sulfadoksyna
7. Kryptosporidiaza
Spiramycyna
Erytromycyna
Paromycyna
8. Wirusy
leczenie klasyczne