WPROWADZENIE
Wśród kobiet w Europie i Stanach Zjednoczonych rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym. Zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia w końcu lat dziewięćdziesiątych liczba nowych zachorowań na świecie wynosiła około 1 miliona rocznie, a liczba zgonów spowodowanych tą chorobą około 370 tysięcy rocznie. Istnieją duże różnice w zapadalności na raka piersi pomiędzy różnymi populacjami. Najwyższa na świecie zapadalność występuje w Stanach Zjednoczonych i krajach skandynawskich. Najniższą zapadalność odnotowuje się w Chinach i Japonii. Polska należy do krajów o średniej zapadalności, standaryzowany współczynnik zapadalności wynosi 32.
Umieralność z powodu raka piersi wykazuje również znaczne różnice pomiędzy poszczególnymi krajami. Najniższe współczynniki umieralności uzyskano w Stanach Zjednoczonych, krajach nordyckich i w Wielkiej Brytanii.
Pomimo stałego wzrostu liczby zachorowań, od końca lat 80-tych odnotowano w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii spadek umieralności z powodu raka piersi. Postęp osiągnięty w leczeniu tej choroby wynika głównie z rozpowszechnienia badań mammograficznych i podejmowania leczenia u chorych z niewielkim zaawansowaniem nowotworu. Drugą przyczyną związaną z poprawą wskaźników umieralności jest rozpowszechnienie systemowego leczenia uzupełniającego.
Nadal jednak najczęstszą przyczyną zgonów chorych leczonych radykalnie z powodu raka piersi pozostaje progresja nowotworu pod postacią wystąpienia przerzutów odległych. Ponad 75% nawrotów dokonuje się w ciągu pierwszych pięciu lat od leczenia radykalnego. W ciągu pierwszych dwóch lat od tego leczenia około 20-25% chorych umiera z powodu progresji choroby nowotworowej. W ciągu następnych 20-30 lat utrzymuje się podwyższone ryzyko zgonu z powodu uogólnienia nowotworu (1, 2).
STOPIEŃ ZAAWANSOWANIA KLINICZNEGO I PATOLOGICZNEGO
Kliniczne rozpoznanie raka piersi w każdym przypadku należy potwierdzić badaniem histopatologicznym lub cytologicznym. Wybór metody leczenia uzależniany jest od stopnia klinicznego zaawansowania ocenianego według skali TNM, przedstawionej w tabeli 1.

Z punktu widzenia podejmowania decyzji terapeutycznych konieczne jest wyodrębnienie chorych kwalifikujących się do pierwotnego radykalnego leczenia oszczędzającego, chorych kwalifikujących się do pierwotnej radykalnej mastektomii, chorych na miejscowo zaawansowanego raka, u których celowe jest pierwotne leczenie systemowe oraz chorych z klinicznie manifestującymi się przerzutami odległymi (4).
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE I PREDYKCYJNE W RAKU PIERSI
Przerzuty, które występują po miejscowo radykalnym leczeniu, rozwijają się z klinicznie niemych mikroognisk nowotworowych, które występują u znacznej części chorych już w momencie rozpoznania choroby. W celu zniszczenia tych niewykrywalnych zmian nowotworowych prowadzone jest systemowe leczenie uzupełniające.
Wskazania do tego postępowania ustalane są na podstawie analizy czynników prognostycznych, które niezależnie od leczenia wpływają na rokowanie.
Klasycznymi powszechnie uznanymi czynnikami prognostycznymi są: wielkość guza pierwotnego, stan regionalnych pachowych węzłów chłonnych, typ raka, stopień złośliwości, zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka oraz wiek chorych.
Oprócz podanych powyżej czynników, dzięki postępowi biologii molekularnej zidentyfikowano wiele nowych czynników prognostycznych.
College of American Pathologists opracował i opublikował w czerwcu 2000 r. analizę wartości poszczególnych czynników prognostycznych u chorych na raka piersi. Czynniki te podzielono na trzy kategorie – podział przedstawia tabela 4 (5).

Wprowadzenie do praktyki klinicznej chemioterapii i hormonoterapii spowodowało konieczność ustalenia czynników mających wpływ na szansę uzyskania odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu określonego rodzaju leczenia. Określa się je mianem czynników predykcyjnych. Uznanym czynnikiem predykcyjnym jest zawartość receptorów dla estrogenów i progestagenów w komórkach raka. Prawdopodobnie czynnikami predykcyjnymi mogą być: stopień proliferacji, receptory dla komórkowych czynników wzrostu, ekspresja genów regulujących cykl komórkowy i apoptozę. Trwają badania nad zidentyfikowaniem tych czynników. Ich celem jest określenie grup chorych, które mają największe szanse odniesienia korzyści po zastosowaniu określonego sposobu leczenia. Pozwoliłoby to również na uniknięcie nieskutecznego i, co za tym idzie, niepotrzebnego leczenia toksycznymi lekami (6).
RADYKALNE LECZENIE MIEJSCOWE
W Polsce najczęściej stosowaną metodą radykalnego leczenia raka piersi jest pierwotnie radykalna zmodyfikowana mastektomia. Zabieg ten polega na usunięciu w jednym bloku guza pierwotnego wraz z całym gruczołem piersiowym pokrywającą go skórą i zawartością dołu pachowego (7, 8).
U chorych w III stopniu zaawansowania wstępnym postępowaniem jest leczenie systemowe, zwykle chemioterapia, po którym wykonywane jest radykalne leczenie chirurgiczne (9).
U chorych w I stopniu klinicznego zaawansowania i u części chorych w II stopniu możliwe jest wykonania leczenia oszczędzającego. Metoda ta polega na usunięciu w granicach tkanek zdrowych guza pierwotnego i wykonaniu limfangiektomii pachowej. Warunkiem przeprowadzenia tego leczenia jest możliwość wykonania radykalnego zabiegu chirurgicznego przy zapewnieniu dobrego efektu estetycznego. Po wykonaniu zabiegu chirurgicznego u wszystkich chorych przeprowadzane jest napromienianie z objęciem całego gruczołu piersiowego. U większości chorych podwyższana jest dawka na lożę. Wskazania do napromieniania regionalnych węzłów chłonnych i systemowego leczenia uzupełniającego są takie same jak dla chorych, u których wykonano pierwotnie radykalną mastektomię.
Za wskazanie do przeprowadzenia napromieniania uważa się stwierdzenie przerzutów w więcej niż trzech węzłach chłonnych, brak radykalizmu chirurgicznego, guz pierwotny o największym wymiarze ponad 5 centymetrów. U chorych po radykalnej mastektomii przeprowadzenie napromieniania na obszar pooperacyjny i regionalne dorzecze chłonne powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej. Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych grupy duńskiej i badania z Kolumbii Brytyjskiej wykazały, że leczenie to powoduje również wydłużenie życia. Kontrowersje odnośnie wskazań do radioterapii budzą chore, u których przerzuty stwierdzono w mniej niż czterech węzłach chłonnych. Ze względu na niewielką szansę uzyskania dodatkowych korzyści związanych z przeprowadzeniem tego leczenia w części ośrodków leczenie promieniami u tych chorych jest niezalecane (10, 11).
HORMONOTERAPIA UZUPEŁNIAJĄCA
Wiele randomizowanych badań klinicznych i metaanaliz potwierdza wyraźną korzyść, jaką odnoszą pacjentki z dodatnim poziomem receptorów ER i/lub PgR z leczenia hormonalnego12 . Ustaloną pozycję w leczeniu adiuwantowym ma tamoksyfen. W metaanalizie przedstawionej przez Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group w 1998 (13) roku wykazano, że codzienne przyjmowanie tamoksyfenu w dawce 20 mg przez 5 lat powoduje redukcję ryzyka nawrotu raka o 47% u kobiet z hormonowrażliwym rakiem piersi oraz redukcję ryzyka zgonu u tych kobiet o 26%. Korzyść z leczenia tamoksyfenem odnoszą pacjentki, zarówno z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych pachowych, jak i te z cechą pN0. Potwierdza się ją we wszystkich grupach wiekowych, ale jest ona wyraźniejsza u pacjentek starszych.
Analizując wyniki badań klinicznych udowodniono, że korzyści z pięcioletniego trwania terapii tamoksyfenem utrzymują się nie tylko w momencie trwania terapii, ale trwają również po zakończeniu aktywnego okresu leczenia i utrzymują się nawet po dziesięciu latach od jego rozpoczęcia (14).
Tamoksyfen jest lekiem dobrze tolerowanym przez większość pacjentek. Do najczęściej spotykanych działań ubocznych należą nasilenie się, lub pojawienie objawów wypadowych, nieregularne miesiączki, wystąpienie torbieli jajników, zwiększone ryzyko wystąpienia incydentów zatorowo-zakrzepowych, umiarkowana małopłytkowość i leukopenia. Istnieją przesłanki na to, by sądzić, że leczenie tamoksyfenem kobiet w wieku przedmenopauzalnym może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka osteoporozy, jednak spostrzeżenie to wymaga dalszych badań 15. Tamoksyfen poprzez swoje działanie agonistyczne na endometrium zwiększa też ryzyko hyperplazji endometrium oraz wystąpienia raka macicy (16) (w badaniu klinicznym P1 grupy NSABP częstość raka macicy u zdrowych kobiet obarczonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka piersi przyjmujących tamoksyfen profilaktycznie, oceniona została na 2,3 rocznie a 0,9 w grupie kobiet przyjmujących placebo) (17).
Obecnie rekomenduje się leczenie uzupełniające tamoksyfenem w dawce 20 mg/dobę przez 5 lat dla wszystkich pacjentek po radykalnym leczeniu raka piersi z potwierdzoną obecnością receptorów ER i/lub PgR, u których stwierdzono obecność przerzutów do węzłów chłonnych pachowych (cecha N1) lub też, gdy największy wymiar guza w piersi mierzony w badaniu pooperacyjnym przekraczał 1 cm (18) . Stosowanie tamoksyfenu u chorych z mniejszą średnicą guza lub też w przypadku rozpoznania przedinwazyjnego raka piersi jest dyskusyjne i nie rekomendowane przesz większość ośrodków. U chorych, u których istnieją także wskazania do chemioterapii uzupełniającej rekomenduje się włączanie leczenia hormonalnego po zakończeniu chemioterapii (19).
W leczeniu uzupełniającym rola ablacji jajników zarówno rozumianej jako chirurgiczne usunięcie jajników, jak i zastosowanie gosereliny lub innych analogów LHRH, nie ma ustalonej i jednoznacznej pozycji. W metaanalizie Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group podsumowanych zostało 12 badań klinicznych, gdzie oceniono rolę ablacji jajników. W niektórych z tych badań pacjentki otrzymywały również chemioterapię. Stwierdzono, że wykonanie ablacji jajników u kobiet poniżej 50 roku życia powoduje obniżenie ryzyka nawrotu raka o 25% i ryzyka zgonu o 24% (20). Wyraźniejszą korzyść obserwowano w podgrupie bardzo młodych kobiet (poniżej 35 roku życia) ze stwierdzanym znacznym ryzykiem nawrotu choroby. Obecnie trwają badania kliniczne nad wykorzystaniem analogów LHRH w leczeniu adiuwantowym raka piersi (21).
W hormonalnym leczeniu uzupełniającym nie istnieją również w chwili obecnej rekomendacje dotyczące zastosowania inhibitorów aromatazy, chociaż trwają badania kliniczne zmierzające do określenia korzyści z zastosowania leków z tej grupy u pomenopauzalnych chorych, zarówno jako jedynego leczenia uzupełniającego, jak i w kombinacji cross-over z tamoksyfenem.
CHEMIOTERAPIA UZUPEŁNIAJĄCA
Wyniki randomizowanych badań klinicznych zgodnie wskazują, że chemioterapia uzupełniająca powoduje obniżenie ryzyka nawrotu raka i zgonu z tego powodu (22). Metaanaliza Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group opublikowana w 1998 r. (23) wykazała, że stosowanie chemioterapii uzupełniającej powoduje obniżenie ryzyka nawrotu raka o 28%, a ryzyka zgonu o 17%. Badania kliniczne wskazują, że skuteczność chemioterapii uzupełniającej jest zależna od wieku chorych. Jest ona skuteczniejsza u kobiet młodszych. Wykazano, że chemioterapia wielolekowa zastosowana u kobiet poniżej 50 roku życia obniża ryzyko nawrotu o 35%, a ryzyko zgonu o 27%. Korzyść z chemioterapii odnoszą również pacjentki starsze, jednak w grupie 60-69 lat roczne obniżenie ryzyka nawrotu choroby wynosi jedynie około 18%, a ryzyko zgonu około 12%.
Klasycznym wielolekowym programem stosowanym w chemioterapii uzupełniającej raka piersi od prawie 30 lat jest program CMF (24). Innymi programami standardowo stosowanymi w leczeniu uzupełniającym raka piersi są programy zawierające antracykliny, takie jak AC, FAC, FEC. Na podstawie aktualnych badań i analiz należy sądzić, że programy zawierające antracykliny są bardziej skuteczne w leczeniu uzupełniającym raka piersi (23).
Na podstawie badań klinicznych należy sądzić, że wczesne, odwracalne toksyczności związane z chemioterapią (np. wymioty, nudności, supresja szpiku kostnego) częściej występują w przypadku leczenia programem CMF, natomiast późne następstwa uzupełniającej chemioterapii częściej wiążą się z leczeniem programami zawierającymi antracykliny i obejmują głównie uszkodzenie mięśnia sercowego i pojawienie się wtórnych białaczek.
Prawdopodobnie istnieją możliwości poprawy wyników uzupełniającej chemioterapii raka piersi. Prace wielu ośrodków zmierzają do wyodrębnienia czynników predykcyjnych, które będą mogły być wykorzystane do określenia nie tylko grupy pacjentek odnoszących większe korzyści z leczenia cytostatykami, ale także do precyzyjnego wybrania programu chemioterapii najskuteczniejszego w określonej grupie chorych (25, 26).
Nie ustalona w chwili obecnej jest rola taksanów w leczeniu uzupełniającym raka piersi. Trwają badania kliniczne oceniające skuteczność tej grupy leków podawanych razem z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) lub też w sekwencji: kilka kursów AC z następowym podawaniem kilku kursów taksanów.
Opublikowane do tej pory wyniki badań nad paklitakselem (18, 27) (CALGB 9344 trial i NSABP B-28) nie potwierdziły większej skuteczności programów zawierających taksany, ale w większości innych wieloośrodkowych triali okres obserwacji pacjentek jest jeszcze zbyt krótki, aby można było ocenić ich wyniki.
Trwają też badania kliniczne nad zastosowaniem trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym. Jest to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorom HER2/neu. Trwa kilka dużych randomizowanych badań klinicznych (NSABP B-31, NCCTCG-coordinated Intergroup trial, BCIRG 006), które mają na celu uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy w przypadku pacjentek ze stwierdzaną nadekspresją receptora HER2/neu, dodanie do konwencjonalnej chemioterapii trastuzumabu będzie się wiązało z poprawą wyników leczenia.
Najbliższe lata przyniosą odpowiedź na pytanie, czy inne nowe leki przeciwnowotworowe, jak przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw białkom receptorowym komórkowych czynników wzrostu, czy też inhibitory kinaz znajdą swoje miejsce w leczeniu uzupełniającym raka piersi.
W ostatnich latach podejmowane też były liczne próby wykorzystania chemioterapii wysokodawkowej z następowym przeszczepem komórek macierzystych szpiku. W większości ośrodków zajmujących się tym zagadnieniem do badań klinicznych były kwalifikowane pacjentki z wyjątkowo złymi czynnikami rokowniczymi – głównym kryterium były zazwyczaj liczne przerzuty stwierdzane w węzłach chłonnych pachowych (powyżej 4 węzłów z przerzutami), jednak z opublikowanych do tej pory wyników dużych randomizowanych badań klinicznych (28) (Intergroup trial, Italian trial, Japanese trial, PEGASE 01 trial), w których okres obserwacji wynosi od 3,3 do 5,1 lat nie wykazano korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia pacjentek. Tylko w jednym badaniu PEGASE 0129 wykazano statystycznie istotną różnicę w długości czasu wolnego od choroby. Obecnie większość ośrodków odnosi się bardzo krytycznie do zastosowania chemioterapii wysokodawkowej z następowym przeszczepem komórek macierzystych w raku piersi, w związku z brakiem dowodów na jej większą skuteczność, w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym.
LECZENIE NEOADIUWANTOWE
Do leczenia neoadiuwantowego raka piersi kwalifikowane są pacjentki z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi, które w momencie rozpoznania raka nie mogą zostać zakwalifikowane do radykalnego leczenia operacyjnego ze względu na wielkość guza piersi, cechy zajęcia skóry lub/i ściany klatki piersiowej, bądź też obecność cechy N2 – kliniczny stopień zaawansowania III. Pacjentki te po zastosowaniu indukcyjnego leczenia systemowego, w większości mogą być następnie radykalnie leczone miejscowo (30).
W większości badań klinicznych dotyczących tej grupy chorych udowodniono, że najważniejszym czynnikiem rokowniczym jest odpowiedź na zastosowane leczenie systemowe, stosunkowo najlepiej rokuje grupa chorych, u których stwierdzono całkowitą remisję w badaniu patologicznym materiału pooperacyjnego. Na tej podstawie poszukuje się nowych kombinacji cytostatyków, które zapewniają stosunkowo najlepszą odpowiedź na leczenie (31).
Trwają także badania kliniczne zmierzające do określenia miejsca inhibitorów aromatazy w leczeniu neoadiuwantowym pacjentek pomenopauzalnych z obecnością receptorów ER i/lub PgR. Wydaje się, że również w leczeniu neoadiuwantowym coraz większe znaczenie będzie odgrywało precyzyjne określenie czynników predykcyjnych przed kwalifikacją pacjentek do leczenia systemowego, a postawienie rozpoznania na podstawie histopatologicznej oceny materiału pobranego w trakcie biopsji, a nie tylko cytologiczne potwierdzenie raka, staje się standardem w postępowaniu z pacjentkami z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi. W ostatnim czasie systemowe leczenie indukcyjne odgrywa także coraz istotniejszą rolę w leczeniu chorych we wcześniejszych stadiach zaawansowania klinicznego choroby, które mogą być kwalifikowane do pierwotnej mastektomii, ale dzięki zastosowaniu leczenia systemowego przed operacją mogą mieć wykonany zabiegi oszczędzający z następową radioterapią. Ten sposób postępowania nie ma istotnego wpływu na rokowanie, co do przeżycia u tych pacjentek, stwarza jednak możliwość zachowania piersi, co dla większości chorych jest bardzo istotne.
LECZENIE CHORYCH NA ROZSIANEGO RAKA PIERSI
Wyniki leczenia chorych na rozsianego raka piersi wciąż są nie zadowalające. Pięcioletnie przeżycia bezobjawowe u chorych leczonych z powodu rozsianego raka piersi wynoszą około 3%. Celem leczenia staje się więc zmniejszenie dolegliwości i wydłużenie życia chorych. Ważne jest takie zaplanowanie postępowania, aby nie pogorszyć jakości życia chorych poprzez narażanie ich na poważne toksyczności związane z leczeniem.
W terapii hormonowrażliwego raka piersi leczeniem z wyboru jest hormonoterapia. Wciąż kluczowe znaczenie odgrywa tutaj tamoksyfen. W leczeniu pierwszego rzutu chorych miesiączkujących należy rozważyć ablację jajników. Do chwili obecnej za najskuteczniejszą z metod uważa się chirurgiczne usunięcie jajników. Jednak możliwe jest również zastosowanie analogów LHRH lub też zastosowanie radioterapii jako metody kastracji. W leczeniu chorych pomenopauzalnych w ostatnim czasie coraz większe znaczenie odgrywają inhibitory aromatazy szczególnie nowej generacji (anastrozol, letrozol, eksamestan). Możliwe jest też zastosowanie pochodnych progesteronu (32).
Chemioterapia w leczeniu chorych na rozsianego raka piersi stanowi metodę z wyboru w leczeniu chorych z ujemnymi receptorami Er i PgR, z dużą dynamiką guza, z obecnością przerzutów w narządach miąższowych. Rak piersi jest nowotworem wrażliwym na szereg cytostatyków. Do najaktywniejszych należą taksoidy, antracykliny, winorelbina. Skuteczniejsze są programy wielolekowe złożone zazwyczaj z dwóch lub trzech cytostatyków. W podejmowaniu decyzji o wyborze programu leczenia należy wziąć pod uwagę internistyczne obciążenia chorej, jej wiek, stan ogólny itp. Wydaje się jednak najwłaściwsze zastosowanie w leczeniu pierwszego rzutu programu wykazującego największą aktywność w raku piersi, gdyż odsetek odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu jest zazwyczaj największy. Prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu jest mniej więcej o połowę mniejsze.
Prawdopodobnie uzyskanie większej ilości danych opartych na dużych badaniach klinicznych dotyczących czynników predykcyjnych pozwoli na poprawę wyników leczenia również w tej grupie chorych (33). Wydaje się także, że coraz większą rolę w leczeniu uogólnionego raka piersi będą także odgrywały obarczone mniejszą toksycznością leki z grupy przeciwciał monoklonalnych oraz inhibitory kinaz i leki blokujące angiogenezę.